不管是机体代谢紊乱，还是遗传基因异常，儿童结石形成的主要因素是尿液代谢异常。然而尿液代谢异常可能是代谢紊乱所致，也可能是遗传基因的突变所致，也有可能是两者共同作用的结果。因此，临床上遇到尿液代谢指标异常时，不能仅考虑是代谢因素，还应考虑其遗传特性。儿童遗传性结石病具有发病早、进展快等特点，部分病例早期即合并急性肾功能不全或衰竭。结石通常只是首诊因素，其潜在疾病往往被延误诊断。随着基因检测技术的应用与发展，儿童遗传性肾结石的检出率有所提高，大部分患儿可在全部临床症状表现出来前即明确诊断。另外，儿童遗传性肾结石大多数为单基因病。儿童单基因病的病种类型和致病基因可能存在人种差异，突变热点可能不同。

一、儿童单基因致病

1.单基因致石因素

单基因引发的结石病在儿童多见。基因检测发现一些特发性结石也是由单基因所致。Braun等发现1岁以下婴幼儿肾结石病或肾钙质沉着者致病基因为隐性遗传的单基因，表现为纯合或复合杂合，而1岁以上者致病基因多为显性。目前已报道32种基因可导致结石形成并引发相应的结石病伴/不伴肾钙质沉着。每种基因的基因型或突变方式不同，患者的临床症状表现也会有差异，基因长段缺失、密码子提前终止等可造成蛋白功能严重异常或功能缺失，单核苷酸多态性可表现为杂合或纯合突变，通常对蛋白功能影响相对要小。

致病基因中70%为常染色体隐性遗传，17%为常染色体显性遗传伴不同外显率，其余的基因为常隐和常显两种遗传方式或X染色体性连锁遗传。多数临床症状较重的疾病通常表现为隐性遗传方式，如Batter综合征、Lowe综合征、Dent病、家族性低镁血症高钙尿症伴肾钙质沉着症和远曲小管酸中毒伴神经性耳聋病，症状较轻者通常与显性基因变异有关。

2.常见的儿童单基因肾结石病

①胱氨酸尿症1型和2型；

②原发性高草酸尿症1型、2型和3型；

③ Dent病1型和2型；

④Bartter1型、2型、3型和5型；

⑤腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症(APRT)；

⑥家族性低镁血症高钙尿症伴肾钙质沉着症(FHHNC)；

⑦次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖激酶缺乏症 (HPRT)等；

⑧特发性高钙尿症等等。

3.基因突变与结石形成的机制。

不同的单基因病受到不同的致病基因作用，其结石形成的机制不同。

(1)肾内基因突变

部分基因位于肾小管内，基因突变后影响了肾内的蛋白功能，例如SLC34A1、SLC34A3 、SLC9A3R1主要编码肾内的转运蛋白，CLCN5影响氯离子通道蛋白，CLCN16/ CLCN19影响紧密连接蛋白功能；

(2)肾外基因突变

一些肾外基因突变后同样可以引发结石病，例如AGXT、GRHPR和HOGA1基因影响肝脏代谢酶的功能，这三种基因突变后分别导致吡哆醛/吡哆醇依赖的肝脏特异AGT（丙氨酸-乙醛酸转氨酶）、乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶和肝脏特异性线粒体酶4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶功能异常或缺失，从而体内乙醛酸代谢异常，血液中草酸浓度升高，尿液中草酸排泄增加，引起反复肾脏结石和肾钙质沉着，并引起肾功能不全或衰竭。

二、儿童结石形成的基因多态性

尽管单基因引发的结石病在儿童多见，但也不能排除儿童结石基因的多态性。通常小年龄组结石患儿易合并感染、局部解剖改变和代谢紊乱。代谢紊乱与自身基因异常有关，可能是多基因缺陷并相互渗透引起的，如维生素D受体基因、骨桥蛋白基因、降钙素受体基因、钙敏感受体基因、载脂蛋白E、上皮细胞钙黏蛋白多态性及血管内皮生长因子等与泌尿系结石的形成有密切关系，它们之间可能表现为协同作用，也可能表现为拮抗作用。

有研究发现，钙磷代谢紊乱与泌尿系结石尤其是尿路含钙结石的形成密切相关，而多种基因参与其中，如维生素D受体，维生素D受体为亲核蛋白，广泛存在于骨骼、肾、肠道等体内大多数组织和细胞。维生素D受体调节细胞增殖、分化及肠道中钙的吸收。

 维生素D受体基因等位基因的变异被看作是泌尿系结石的病因。目前发现，维生素D受体的基因多态性与草酸钙结石有关的基因多态性位点有4个，分别对应限制性内切酶BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ、FokⅠ的酶切位点；与位于DNA序列3′端的BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ相比较，FokⅠ位于第2外显子区域，对维生素D受体蛋白的结构有一定影响。

三、基因检测与评估

随着分子生物学技术的发展，泌尿系结石的基因诊断已成为可能。基因检测的内容包括更准确地诊断基因型,更精确地测定饮食和环境因素与不同基因型的相互作用,以及用基因评判个人患结石的易感性或潜在危险性等。对于来自有复发性结石患者家族的儿童,更应施行基因检测。

儿童结石的形成常与单基因突变有关，有研究发现儿童结石的单基因致病突变检出率高达21%。因此，基因检测在未来儿童结石病因诊断中的作用可能会越来越重要。尽管基因检测不属于代谢评估范畴，但就病因诊断而言，代谢评估应是基因检测的前提，而基因检测又是代谢评估的补充。

胱氨酸结石、黄嘌呤结石以及2,8-二羟腺嘌呤结石成分可以直接判断单基因结石病。患儿存在父母近亲结婚、结石多发及频繁、骨代谢病、肾钙质沉着肾衰竭及一些难以解释的异常生化结果等情况时，需怀疑单基因结石病。目前，不少学者已基于尿液代谢异常的临床表型对结石相关的单基因进行了分类总结。

在过去采用第一代基因测序技术时，临床医生需就尿液代谢异常等临床表型确定可疑致病基因，然后逐一测序鉴定，工作量巨大且效率低下。新兴的高通量测序技术，突破了传统方法的效率瓶颈，虽可对全外显子或全基因组测序，但获得大量序列变异数据的同时，鉴别变异是否为致病突变，不仅需要大量数据库信息对比，还需结合患儿的临床表型以及家系样本，避免出现假阳性结果。

四、基因治疗

  儿童遗传性肾结石相关的致病基因虽然已发现很多，但随着研究的深入和新病例的出现，越来越多的突变位点不断被发现，但15%的病例采用目前的测序方法仍无法明确突变的基因或类型，例如复杂的插入缺失、拷贝数变异以及其他位于启动子或内含子的突变。目前随着全外显子组和全基因组测序的广泛应用，单基因肾结石病的家族筛查和产前诊断将变得简单易行。但是结石病相关基因的全面认识还有待于未来检测技术上的再一次革命性的突破。

未来最有效的治疗方法是早期诊断后的基因治疗(gene therapy)，但传统基因治疗是将含有正常基因的载体导入患者体内，以修正变异基因，其关键技术和方法仍不成熟，如外源性载体如何准确到达靶器官，如何避免排斥反应，外源基因在体内的表达调节，以及外源载体随机插入基因组引起突变的风险等问题尚未能圆满解决。基因编辑(gene editing)是利用核酸酶在基因靶点切断DNA双链，形成DNA双链断裂，经细胞内的非同源末端连接和同源重组机制进行修复，如CRISPR-cas9技术。但目前基因编辑的效率较低，还不能很好的应用于临床。未来基因编辑的技术突破将可能有助于包括结石病在内的1500种以上的单基因病的治疗。

不同于其它脏器的基因治疗，肾脏基因治疗相对困难。这是由于肾脏解剖位置较深，组织细胞多样性以及解剖结构复杂，导致肾脏基因治疗相对滞后。在肾脏疾病的基因治疗中，转染途径和载体的选择将是影响治疗效果的关键步骤。将携带目的基因的载体注入血液系统后，几乎全被肝脏和脾脏获取，很少能够到达肾脏。另外肾脏本身解剖结构限制目前常用载体的应用。多数病毒载体直径在20 ～200nM，大于肾小球传入小动脉直径10 nM，而且许多载体分子质量大于肾小球滤过蛋白分子质量阈值50kDa，均阻碍了载体传递。

（一）肾脏基因治疗载体传递途径

现有肾脏局部导入或传递载体的方法包括: 经输尿管肾盂注射、肾静脉注射、肾实质注射和肾动脉注射。目前还没有足够的证据证明何种途径能使肾脏长期有效表达外源基因。研究发现仅肾动脉传递相对具有较好的效果，能使肾小管和润细胞转导基因成功，但该技术具有操作难度。连续肾动脉泵入腺病毒，肾组织感染效果不理想，主要原因在于血液中存在免疫细胞，会限制病毒感染肾脏细胞。

（二）携带特异性启动子的载体修饰

为了减少不良反应发生，转染须是特异性的，要避免转染到其他非靶细胞和器官。肾脏是由很多不同种类细胞组成，基因治疗应该具有器官和细胞特异性。既往研究直接通过手术方式进行载体传递并未促进病毒感染特定细胞，因为肾脏由多种细胞类型组成。为了克服这一问题，通过修饰载体，使载体携带具有靶向性启动子，从而有望实现靶向转导。学者根据不同肾小管部位设计不同细胞特异性启动子，启动子驱动的定点表达特异蛋白可以特异性的表达在肾小管，而其他肾组织并无表达，但插入肾脏特异性启动子并不能增加转导成功率。

（三） 超声微泡作为载体

超声微泡是一种具有生物可降解性外壳包裹的不同气体形成的球状物质。随着技术的不断发展，目前其稳定性不断增加、微泡直径不断降低、生物相容性也越来越好。随着研究的深入，超声微泡技术不仅用于临床诊断，而且可以作为药物递送和基因治疗的载体。与病毒相比，超声微泡具备低免疫原性、可重复性和靶向性，并且可以保护基因不被核酸酶降解和机体清除。

随着近些年对结喊石病分子遗传机制研究的深入，基因治疗已成为可能。目前已经出现多种遗传性结石病的小鼠模型，这为后期研究遗传性结石病的基因治疗提供模型。虽然基因治疗是遗传性尿结石较为理想的选择，但仍要面临众多困难。由于肾脏结构的特异性，足细胞和肾小管细胞与血管之间存在基底膜，造成基因靶向导入的成功率大大减低。目前关于遗传性结石病基因治疗较少。今后还需要寻求具有近端肾小管特异性的载体，同时保证高效的转染率，能够达到靶蛋白长效表达。

   总之，对于儿童基因肾结石病应早期明确病因，根据其病变基因和病变类型早期进行个体化的治疗，从而避免或推迟肾功能不全、衰竭及相应并发症的发生。基因诊断技术的进步以及未来靶向药物的研发将从根本上有助于单基因结石病的治疗和复发的预防。